Pharmacogénétique : ce qu’un test peut dire de vos médicaments, et ce qu’il ne dit pas

Un test recherche des variants définis dans un ou plusieurs gènes. Selon le couple gène-médicament, ces variants sont associés à un médicament éliminé plus lentement ou plus vite, à un risque accru d’effet indésirable, ou à une efficacité différente. Ces associations n’ont pas toutes la même solidité.

L’agence américaine du médicament, la FDA, en tient un tableau des associations pharmacogénétiques qu’elle a évaluées, classées en trois niveaux : celles pour lesquelles les données soutiennent une recommandation de prise en charge, celles qui indiquent un effet possible sur la sécurité ou la réponse, et celles qui ne montrent qu’un effet sur la façon dont le médicament circule dans l’organisme. Au premier niveau figurent par exemple le gène CYP2C19 et le clopidogrel, un antiagrégant plaquettaire, le gène CYP2D6 et la codéine, ou le gène DPYD et le fluorouracile, une chimiothérapie.

La FDA pose elle-même deux limites. Qu’une association figure dans ce tableau ne signifie pas qu’elle recommande un test avant de prescrire, sauf quand le test est indispensable à l’usage du médicament. Et pour la plupart des associations listées, l’effet du test sur l’état de santé des patients n’a pas été évalué.

En Europe, l’Agence européenne des médicaments a publié une ligne directrice sur les bonnes pratiques en pharmacogénomique, en vigueur depuis 2018 : elle encadre le choix des méthodes génomiques pendant le développement et la vie d’un médicament. Côté pratique clinique, le Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) publie des recommandations par couple gène-médicament. Elles disent comment utiliser un résultat déjà disponible, et non s’il faut prescrire le test, comme le précise la description de leur méthode. Chaque recommandation y reçoit un niveau de force : forte, modérée ou optionnelle.

En France, l’examen des caractéristiques génétiques d’une personne ne peut être entrepris qu’à des fins médicales ou de recherche scientifique, avec son consentement exprès, recueilli par écrit au préalable. C’est l’article 16-10 du Code civil, qui interdit aussi tout démarchage publicitaire sur ces examens. Un test commandé en ligne pour soi-même, hors de toute démarche médicale, sort donc de ce cadre.

La pharmacogénétique a aussi une application très concrète en cancérologie. Les fluoropyrimidines (le 5-fluorouracile et la capécitabine) sont éliminées principalement par une enzyme, la DPD. Chez les patients qui en manquent, ces chimiothérapies peuvent entraîner une toxicité sévère, voire mortelle. En décembre 2018, la Haute Autorité de santé (HAS) et l’Institut national du cancer ont recommandé de rechercher ce déficit avant tout traitement. Depuis 2019, l’Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM) en a fait une obligation : le prescripteur indique sur l’ordonnance que le résultat a été pris en compte, et le pharmacien vérifie cette mention avant de délivrer le traitement. Selon l’ANSM, un déficit partiel concerne 3 à 8 % de la population, un déficit complet 0,05 à 0,1 %.

Détail parlant : l’examen retenu en France n’est pas un test génétique. C’est un dosage dans le sang, l’uracilémie, que la HAS et l’INCa ont retenu en 2018 et que la HAS a confirmé en 2023. La HAS rappelle aussi que cette recherche n’évitera pas toutes les toxicités sévères : toutes ne sont pas dues à un déficit en DPD.

Un couple gène-médicament documenté

Le résultat doit concerner le médicament réellement envisagé, et un variant que le test sait détecter. Un panel très large peut produire beaucoup d’informations sans conséquence pour votre traitement. La question utile est précise : faut-il éviter une molécule, adapter une dose, renforcer la surveillance ou choisir une alternative ?

Une recommandation qui s’applique

Une information génétique prend de la valeur quand elle se relie à une conduite étayée : la notice officielle du médicament, une recommandation des autorités ou une ligne directrice comme celles du CPIC. Le niveau compte : une recommandation forte n’a pas le poids d’une association encore à l’étude.

Le reste de votre situation

Un génotype ne résume pas la façon dont votre organisme traite un médicament. Le patrimoine génétique, écrit la FDA, n’est qu’un des nombreux facteurs qui influencent la concentration d’un médicament et la réponse à celui-ci. Les autres traitements pris en même temps en font partie : le tableau de la FDA cite des cas où la prudence ne vaut que si un métaboliseur lent prend aussi un autre médicament qui freine la même enzyme. Le résultat se lit donc avec votre historique de santé, vos traitements en cours et l’objectif du traitement.

Un test pharmacogénétique ne prédit pas tous les effets indésirables, ne garantit pas l’efficacité d’un médicament et ne remplace pas le suivi médical. Il ne recherche qu’un ensemble défini de variants. Pour les tests génétiques vendus directement au consommateur, la FDA rappelle que tous ne recherchent pas les mêmes variants, que certains ne rapportent pas tous les variants connus, et qu’un résultat négatif n’exclut donc pas tout. La classification d’un variant peut aussi varier, ce qui ajoute une part d’incertitude.

Ces tests grand public appellent une prudence particulière. En 2018, la FDA a alerté sur des tests pharmacogénétiques dont les revendications n’avaient pas été examinées : deux de ses experts le rappellent dans une synthèse publiée en 2021, avec l’exemple des antidépresseurs, dont l’efficacité n’a pas été reliée à des variations de l’ADN. S’y fier pourrait faire écarter un traitement de première intention au profit d’alternatives moins étayées, ou prolonger un traitement qui ne soulage pas. Quant au rapport pharmacogénétique grand public que la FDA cite parmi les tests autorisés, il ne dit pas si une personne répondra ou non à un médicament, et ses informations ne doivent pas servir à commencer, arrêter ou modifier un traitement.

Des données qui vous suivent longtemps

Les données génétiques font partie des catégories particulières que le règlement européen sur la protection des données (RGPD) protège plus strictement. Elles ne changent pas et concernent aussi votre famille. Avant de confier un résultat brut à un service, quel qu’il soit, vérifiez qui le conserve, combien de temps, pour quelles finalités, et comment le faire effacer.

Imaginons qu’un rapport signale une variation sur une enzyme qui transforme un médicament que vous prenez. La première étape n’est pas de changer la dose. Il faut d’abord vérifier que le rapport est fiable, que la variation est bien couverte par le test, qu’une recommandation concerne ce médicament précis, et que vos autres traitements ne changent pas la lecture. Viennent ensuite le bénéfice attendu et les alternatives.

La décision peut être de ne rien changer, d’adapter le traitement, de surveiller davantage ou de confirmer le résultat. Elle revient au prescripteur, avec vous. Sans ces étapes, la précision apparente d’un résultat peut donner une fausse assurance.

Apportez le compte rendu intégral, pas une capture d’écran ou une couleur. Notez le nom du laboratoire, la date, les gènes et variants testés, et l’interprétation fournie. Joignez votre historique médicamenteux à jour : c’est lui qui dit quels médicaments le résultat peut concerner, et lesquels pourraient interférer.

Quelques questions utiles :

• Ce résultat concerne-t-il le médicament envisagé ?
• Quelle recommandation soutient cette interprétation ?
• Le test couvre-t-il les variants qui comptent dans mon cas ?
• Mes autres traitements peuvent-ils changer la lecture du résultat ?
• Le résultat change-t-il la dose, la molécule, ou seulement la surveillance ?
• Faut-il le confirmer dans un laboratoire de biologie médicale ?
• Où sera-t-il inscrit dans mon dossier, pour éviter une mauvaise relecture plus tard ?

Le prescripteur peut s’appuyer sur un pharmacien, un pharmacologue, un généticien ou un laboratoire spécialisé.

Un variant génétique ne change pas ; son interprétation, elle, peut évoluer avec les connaissances. Gardez la version originale du rapport, sa date et les décisions qui en ont découlé, comme le reste de votre dossier médical numérique. Évitez de transformer une conclusion ponctuelle en étiquette permanente, « interdit » ou « compatible », sans le médicament, la dose et le contexte auxquels elle se rapportait.

Dans MyTwin pour les patients, vos tests génétiques prennent place dans votre dossier, à côté de vos analyses, de vos comptes rendus et de vos traitements, et vous pouvez en parler avec un médecin ou un professionnel de santé. La décision de commencer, modifier ou arrêter un médicament reste celle du prescripteur.